À propos des troubles du cycle de l'urée (TCU)

Les bases :

Historique et découverte des troubles du cycle de l'urée (TCU)

Le cycle de l'urée a été décrit pour la première fois en 1932 par Hans Krebs et Kurt Henseleit, qui l'ont identifié comme étant la voie métabolique par laquelle l'excès d'azote est transformé en urée dans le foie et excrété dans l'urine. La première reconnaissance clinique d’un trouble du cycle de l’urée a eu lieu au début des années 1960, lorsque des patients, souvent des nourrissons, se sont présentés avec une hyperammoniémie inexpliquée (taux élevé d’ammoniac dans le sang), un signe caractéristique d’un défaut dans ce processus métabolique.

Que sont les troubles du cycle de l'urée ?

Les troubles du cycle de l’urée (TCU) sont un groupe de maladies métaboliques héréditaires rares causées par des mutations dans l’un des gènes responsables du cycle de l’urée. Ce cycle est essentiel pour éliminer l’ammoniac — un sous-produit toxique du métabolisme des protéines — du sang. Lorsqu’une enzyme du cycle est déficiente ou défectueuse, l’ammoniac s’accumule dans le corps, entraînant une affection potentiellement mortelle appelée hyperammoniémie.

Les enzymes clés et les transporteurs impliqués incluent :

• Carbamoyl phosphate synthétase I (CPS1)
• Ornithine transcarbamylase (OTC)
• Argininosuccinate synthétase (ASS1)
• Argininosuccinate lyase (ASL)
• Arginase (ARG1)
• N-acétylglutamate synthase (NAGS)
• Ornithine translocase (SLC25A15)

Chaque déficit enzymatique correspond à un type différent de TCU.

Présentation clinique et diagnostic

Les symptômes des TCU peuvent apparaître peu après la naissance (début néonatal) ou plus tard dans la vie (début tardif), selon la gravité de la déficience enzymatique. Les symptômes précoces courants incluent :

• Mauvaise alimentation
• Vomissements
• Léthargie
• Irritabilité
• Respiration rapide

À mesure que le taux d’ammoniac augmente, des symptômes plus graves peuvent apparaître :

• Confusion
• Convulsions
• Coma
• Œdème cérébral
• Décès (si non traité)

Le diagnostic est généralement posé grâce au dépistage néonatal et confirmé par des analyses sanguines et urinaires (pour détecter des niveaux élevés d’ammoniac, de glutamine et d'autres biomarqueurs), des tests génétiques et des dosages enzymatiques.

Traitement et gestion des crises

Le traitement immédiat lors d’une crise métabolique vise à réduire rapidement les niveaux d’ammoniac. Cela peut inclure :

• Perfusions de glucose et de lipides pour supprimer la dégradation des protéines
• Médicaments capteurs d’ammoniac tels que le benzoate de sodium, le phénylacétate de sodium ou le phénylbutyrate de glycérol (Ravicti®)
• Hémodialyse en cas d’hyperammoniémie sévère
• Arginine ou citrulline intraveineuse (selon le type spécifique de TCU)

La gestion alimentaire est essentielle : les patients ont besoin d’un régime pauvre en protéines complété par des produits médicaux et des formules d’acides aminés spéciales qui apportent les nutriments essentiels sans excès d’azote.

Progrès en matière de traitement médical

Ces dernières années, le traitement des TCU a beaucoup évolué. Des thérapies pharmaceutiques comme Ravicti® et Buphenyl® sont désormais couramment utilisées pour la gestion à long terme de l’ammoniac. La recherche se poursuit dans les domaines suivants :

• Thérapie génique, en particulier pour le déficit en OTC, le TCU le plus courant
• Thérapie cellulaire hépatique
• Thérapie enzymatique de substitution

Transplantation hépatique

Chez les patients atteints de TCU sévères, en particulier ceux ayant des crises métaboliques récurrentes ou un mauvais contrôle métabolique, une transplantation hépatique peut être envisagée. Une greffe réussie peut restaurer le fonctionnement normal du cycle de l’urée et éliminer le besoin de régimes et de médicaments pour contrôler l’ammoniac. Toutefois, cette option comporte des risques et est généralement réservée aux cas graves.

Vivre avec un TCU

Les TCU sont des affections à vie. Avec un diagnostic précoce et une gestion métabolique rigoureuse, de nombreuses personnes atteintes de TCU peuvent mener une vie relativement normale. Le succès dépend de :

• Un traitement rapide des décompensations métaboliques
• Une adhésion alimentaire à vie
• Une surveillance régulière des niveaux d’ammoniac et d’acides aminés
• Un accès à des spécialistes en maladies métaboliques et à une équipe de soins multidisciplinaire

Ressources d'information :

• Brusilow, S. W., & Maestri, N. E. (1996). Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology, and therapy. Advances in Pediatrics, 43, 127–170.

• Häberle, J., et al. (2012). Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet Journal of Rare Diseases, 7, 32. https://doi.org/10.1186/1750-1172-7-32

• Summar, M. L., et al. (2008). Diagnosis and management of urea cycle disorders: a consensus statement from the UCD Consortium. Molecular Genetics and Metabolism, 94(3), 227–231.

• Tuchman, M., et al. (2002). Late onset ornithine transcarbamylase deficiency: clinical, biochemical, and molecular findings. Pediatrics, 109(2), 256–261.

• Batshaw, M. L., MacArthur, R. B., & Tuchman, M. (2001). Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later. Journal of Pediatrics, 138(1 Suppl), S46–S54.

• Mendelsohn, N. J., et al. (2006). Long-term efficacy and safety of glycerol phenylbutyrate for TCU. Molecular Genetics and Metabolism Reports, 8, 43–49.

• National Urea Cycle Disorders Foundation. https://www.nucdf.org